Acabado el bachillerato, en 1918 (con diecisiete años) se trasladó a Madrid, solo y sin dinero, de forma que tuvo que dormir al raso en un banco del Retiro durante tres meses, lavándose en las fuentes y duchándose en las duchas del Ateneo, a donde iba diariamente a leer y escribir. Se inició en la literatura a esa edad, elaboraba artículos y cuentos que publicaba bajo seudónimo en El Imparcial, El País, España Nueva y La Tribuna, en el que apareció su primer trabajo, el cuento "Las brujas del compromiso". Para completar tan menudos ingresos, empezó a trabajar de nuevo como mancebo de botica. Por entonces se matriculó en Filosofía y Letras en Madrid, pero no pudo sostener esa rutina y disciplina y abandonó los estudios para formarse por su cuenta leyendo vorazmente en las bibliotecas y comprando libros cuando podía; compartió esa vocación de escritor con su vocación política y las actividades revolucionarias con grupos de obreros anarquistas.
Al cumplir los 21 años (1922) tuvo que ingresar en el ejército, donde pasó de soldado a cabo, de cabo a sargento, de sargento a suboficial y de suboficial a alférez de complemento en la Guerra de Marruecos entre 1922 y 1924. Al regresar de Marruecos libre ya del servicio militar, ingresó en la redacción del prestigioso diario El Sol como redactor y corrector desde 1924 a 1930. En estas fechas era ya un periodista muy cotizado y de sus novelas, especialmente Imán, basada en la guerra de Marruecos, y traducida a varias lenguas, se hacían grandes tiradas. Colaboró además en los periódicos libertarios Solidaridad Obrera y La Libertad y seguía militando en el anarquismo, de forma que fue a parar a la Cárcel Modelo de Madrid en 1927 a los 26 años por sus actividades contra el general Primo de Rivera.
La Guerra Civil le sorprendió veraneando con su mujer, Amparo Bayon, y sus dos hijos, Ramón de dos años y Andrea de seis meses, en San Rafael, pueblo segoviano en la sierra del Guadarrama. En el mes de octubre fusilaron a su mujer en Zamora, al no poderle apresar a él, aunque Sénder no tuvo noticia de ello hasta 2 meses después, en diciembre de 1936.Tras pasar por un campo de concentración, en marzo de 1939 (la guerra acabaría en abril) se embarcó como tantos exiliados hacia México, donde vivió hasta 1942, año en que se trasladó a Estados Unidos, donde fue profesor de literatura. Entre 1950 y 1954 tuvo lugar la Caza de brujas con la que el senador ultraderechista McCarthy quiso "limpiar de rojos" los EEUU. Ramón J. Sénder se vio forzado a firmar un furibundo manifiesto anticomunista para no perder su empleo en la Universidad de San Diego. En esta época se volvió a casar y tuvo otros dos hijos, pero las constantes infidelidades por su parte motivaron la disolución de su familia. Sobre esta última época de su vida es reveladora la activa correspondencia que intercambió con la escritora Carmen Laforet, a quien conoció cuando ella viajó a los Estados Unidos en 1965; ahí se testimonia la grandeza y generosidad de Sender, y su difícil o imposible acomodamiento a la realidad de la vejez.En esta etapa su producción literaria aumentó considerablemente. Convertido en apolítico para no ser depurado por McCarthy (dirá a Laforet "sólo guardo rencor a ese césar pequeñito"), regresó a España cuando le concedieron el Premio Planeta y pasó allí largas temporadas en 1976, declarando su intención de volver de nuevo para fijar ya su residencia en su país natal. En 1980 solicitó desde San Diego (California) recuperar la nacionalidad española y renunciar a su nacionalidad estadounidense. Murió dos años después en Estados Unidos, el 16 de enero de 1982.
Algunas de sus obras:
- Contraataque (1938)
-El rey y la reina (1947)
- Los cinco libros de Ariadna (1957)
-Requiem por un campesino español
- Crónica del Alba (1943)...entre otras...
Última visita a su pueblo natal Chalamera